Les tumeurs neuroendocrines

La particularité des tumeurs neuroendocrines est qu’elles se développent à partir de cellules neuroendocrines qui peuvent être présentes dans pratiquement tous les organes et tous les tissus de l’organisme. Ainsi il est possible de voir naître une tumeur
neuroendocrine dans à peu près toutes les parties du corps.

Environ 75% des tumeurs neuroendocrines naissent du tube digestif et 25% du système respiratoire. Au niveau digestif, les plus fréquentes sont les tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle, du rectum, du pancréas, de l’appendice et de l’estomac. Les tumeurs neuroendocrines de l’appendice, du rectum et de l’estomac sont en général de petite taille et souvent très peu agressives. Les tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle, du pancréas et du poumon sont à même de donner des métastases à distance.

Pour certaines tumeurs neuroendocrines, l’origine primitive peut rester inconnue ou provenir d’organes plus rarement atteints comme les ovaires, le rein, le larynx, etc…

Une tumeur neuroendocrine est une tumeur qui provient de la croissance incontrôlée de cellules qui jouent un rôle de régulation hormonale en différents points de notre organisme. De ce fait, le marqueur tissulaire spécifique qui permet le diagnostic de ces
tumeurs est une protéine qui intervient dans la régulation de la sécrétion hormonale au sein de la cellule : la chromogranine A.

Au niveau digestif, une vingtaine d’hormones sont sécrétées par autant de types de cellules différents, avec des distributions variées. Ainsi, les cellules situées au niveau de la partie terminale de l’intestin grêle sécrètent une hormone qui s’appelle la sérotonine. Celles situées dans l’estomac sécrètent l’histamine et la gastrine, qui contrôlent l’acidité gastrique. Celles du pancréas sont mieux connues du grand public car elles permettent en particulier la régulation de la glycémie (cellules sécrétant l’insuline qui a pour rôle de baisser la glycémie, cellules sécrétant le glucagon qui a pour rôle d’augmenter la glycémie, les deux sécrétions s’équilibrant pour permettre à la glycémie de rester à un taux fixe sauf en cas de diabète).

Mais d’autres fonctions importantes telles que la motricité intestinale sont régulées par des substances sécrétées par les cellules neuroendocrines comme la somatostatine ou le vasoactive intestinal peptide ou VIP, une hypersécrétion de cette molécule
entrainant une diarrhée majeure. Les cellules neuroendocrines expriment des récepteurs à la somatostatine qui est une hormone naturelle empêchant la sécrétion des hormones.

Des médicaments (analogues de la somatostatine) et des traceurs radioactifs diagnostiques ou thérapeutiques ont été dérivés de cette hormone naturelle pour la prise en charge des tumeurs neuroendocrines (voir questions 22, 38, 40).

Ces cellules neuroendocrines peuvent entrer dans un processus de divisions multiples incontrôlées en lien avec des altérations génétiques de mieux en mieux connues, conduisant au développement d’une tumeur neuroendocrine, maladie cancéreuse
dont l’agressivité est variable.

Il y a très peu d’études sur la fréquence des tumeurs neuroendocrines.
L’incidence est estimée entre 1 et 7 pour 100 000 habitants par an. Ces tumeurs ont été observées partout dans le monde sans qu’il soit possible de définir des zones où les populations seraient particulièrement exposées. En outre les sous-catégories de
tumeurs neuroendocrines définies par les anatomo-pathologistes lors de leur analyse des lames de tumeurs ont changé avec le temps acquérant plus de précision, mais rendant les comparaisons difficiles d’une étude à l’autre.

Les principales tendances qui se dessinent au niveau mondial sont :

• Des localisations de la tumeur primitive variables d’une région du monde à l’autre : plus de tumeurs de l’iléon et du côlon en Amérique du Nord, plus de tumeurs du rectum, de l’estomac, du pancréas en Asie (sauf au Japon..), plus de tumeurs iléales et pancréatiques en Europe.
• Une augmentation globale du nombre de nouveaux cas par an dans tous les pays à l’exception de l’Islande. Cette augmentation pourrait provenir d’une meilleure reconnaissance de ces tumeurs et de l’amélioration des techniques de diagnostic. En effet cette augmentation de l’incidence est surtout liée à l’augmentation du
  diagnostic des petites tumeurs localisées et de faible agressivité. L’incidence des formes agressives est stable. La place de facteurs génétiques ou environnementaux reste mal expliquée.

Les tumeurs neuroendocrines sont rares, elles correspondent à moins de 1% des cancers digestifs en France.

Leur incidence, c’est à dire le nombre de nouveaux cas par an, est 15 fois inférieure à celle des cancers de l’œsophage, par exemple. Il n’y a pas de différence du nombre de nouveaux cas en fonction du sexe.

La rareté de ces tumeurs a des conséquences en particulier sur le plan du délai diagnostique qui peut être plus long que pour d’autres cancers. Il faut cependant noter que de nombreuses tumeurs neuroendocrines, souvent de petite taille et de faible agressivité, sont découvertes par hasard à l’occasion d’examens d’imagerie demandés pour d’autres raisons ; dans ces cas, il est important de ne pas proposer une prise en charge médicale trop agressive.

Le nombre de personnes atteintes par la maladie (la prévalence) est plus important dans la mesure où ces personnes peuvent vivre de nombreuses années avec leur tumeur. De ce point de vue les tumeurs neuroendocrines ne sont pas des maladies rencontrées exceptionnellement au cours d’une carrière médicale. Dans ce contexte, l’Institut National du Cancer (INCa) a décidé de structurer la prise en charge des patients atteints de tumeurs neuroendocrines par l’intermédiaire du réseau ENDOCAN RENATEN.

Les facteurs de risque des tumeurs neuroendocrines sont peu connus. Le tabac, l’alcool, l’existence d’un diabète et/ou d’un indice de masse corporelle élevé ont été reliés à un surrisque de survenue de tumeur neuroendocrine de l’estomac, de l’intestin grêle, du pancréas et du duodénum (en particulier pour le tabac).

Il n’a pas été déterminé que des éléments de l’alimentation pouvaient favoriser la survenue de ces tumeurs. Certaines tumeurs neuroendocrines de l’estomac, du duodénum et du pancréas peuvent être favorisées par une maladie génétique. Ces maladies génétiques sont essentiellement la néoplasie endocrinienne multiple de type 1 (NEM 1) et la maladie de von Hippel Lindau qui sont abordées dans la question suivante, très rarement la neurofibromatose de type 1. Les tumeurs neuroendocrines de l’estomac les plus fréquentes, de comportement peu agressif, surviennent dans un contexte d’augmentation du taux de gastrine dont la cause la plus fréquente est l’atrophie de la muqueuse gastrique (maladie de Biermer).

Dans moins de 5% des cas, la tumeur neuroendocrine lorsqu’elle est duodénale et/ou pancréatique, rarement gastrique, peut être reliée à certaines mutations génétiques à l’origine de syndromes de prédisposition familiale, telle que la néoplasie endocrinienne de type 1 (NEM1). Cette maladie génétique entraîne un risque augmenté de tumeur neuroendocrine du duodénum et du pancréas, mais également d’adénomes d’une petite glande située à proximité de la thyroïde qui s’appelle la parathyroïde et qui est responsable d’une augmentation du calcium sanguin (hypercalcémie), mais aussi d’une atteinte bénigne de l’hypophyse (adénome hypophysaire), et éventuellement d’autres manifestations plus rares telles que des tumeurs de la surrénale (au-dessus des reins), du thymus (une glande située derrière le sternum et qui disparait quasiment à l’âge adulte), ou de petites tumeurs neuroendocrines bronchiques.

En cas de survenue de tumeur neuroendocrine chez un sujet jeune ou de plusieurs tumeurs dans une même famille, un test génétique est proposé par le médecin pour rechercher une mutation du gène MENIN. La mise en évidence de cette anomalie est importante car elle impose des modalités de surveillance particulières pour dépister précocement les tumeurs. Ce diagnostic de NEM1 a également des conséquences sur le plan du traitement, car les tumeurs neuroendocrines pancréatiques peuvent être multiples et de moindre agressivité dans ce contexte et ne pas nécessiter de traitement particulier.

L’autre maladie génétique responsable de tumeurs neuroendocrines du pancréas est la maladie de von Hippel Lindau qui associe tumeur pancréatique et tumeur du rein en lien avec une mutation du gène VHL. Là encore quelques pour cent des tumeurs neuroendocrines du pancréas (et exclusivement du pancréas) surviendraient dans ce contexte auquel il faut penser.

Bien entendu l’intérêt d’identifier une forme familiale chez la personne atteinte permet de mettre en place une recherche de la même anomalie chez les apparentés directs et une surveillance spécifique si elle est mise en évidence chez certains membres de la famille. Enfin, la neurofibromatose de type 1 prédispose à des formes rares de
tumeurs neuroendocrines du duodenum et la sclérose tubéreuse de Bourneville à des tumeurs du pancréas.

Il n’existe à ce jour aucune recommandation particulière permettant de faire un diagnostic précoce de tumeur neuroendocrine en dehors des situations génétiquement déterminées et de la maladie de Biermer. Également, dans certains cas rares, les symptômes présentés par le patient sont spécifiques de sécrétion hormonale typique de tumeurs neuroendocrines comme l’insuline ou le glucagon. Le plus souvent, les facteurs de risque de survenue de cette maladie ne sont pas suffisamment connus pour que certaines populations puissent être ciblées afin de détecter le développement précoce de ces tumeurs. En outre, en ce qui concerne les tumeurs digestives touchant l’iléon et le pancréas, leur « surveillance » éventuelle ne s’avérerait pas simple dans la mesure où il s’agit d’organes profonds et assez mal visualisés par des examens simples.

Enfin, les dépistages n’ont pas d’intérêt dans des maladies dont l’incidence est faible car le rapport entre l’investissement financier nécessaire sur de grandes populations et le but du dépistage qui est la diminution de la mortalité par le cancer en question n’est jamais favorable.