Les traitements des tumeurs neuroendocrines

Les objectifs du traitement sont doubles : le contrôle des symptômes liés aux sécrétions hormonales et le contrôle de la progression tumorale. Dans tous les cas, le traitement doit s’adapter à l’agressivité tumorale très variable d’un patient à l’autre.

En cas de tumeur neuroendocrine bien différenciée localisée, sans métastase, le but premier du traitement est de faire disparaître la tumeur et de la détruire de telle façon qu’il soit possible d’envisager une guérison. Cette guérison ne pourra être affirmée qu’après un suivi prolongé notamment en cas de grade élevé ou d’une extension ganglionnaire importante. Dans le cas des formes localisées, la chirurgie permet également la guérison des symptômes liés à la présence d’une sécrétion hormonale, comme par exemple en cas de gastrinome.

En cas de tumeur neuroendocrine bien différenciée s’accompagnant de métastases, le contrôle des symptômes liés aux sécrétions hormonales est le premier objectif et nécessite un traitement spécifique adapté à chaque type de sécrétion hormonale. Les analogues de la somatostatine sont largement employés dans cette indication.

Une fois ces symptômes contrôlés, le traitement anti-tumoral est mis en place. Comme déjà mentionné, le traitement s’adapte à l’agressivité tumorale variable.

En cas de tumeur métastatique bien différenciée peu évolutive, les traitements locaux destinés à réduire le volume tumoral sont largement utilisés. Ils permettent également la réduction des symptômes liés aux sécrétions hormonales. La chirurgie fait partie de ces traitements, notamment lorsque les métastases sont relativement localisées et qu’elles peuvent être traitées complètement. Il est possible dans certains cas de ne retirer qu’une partie des métastases de façon à entrainer une réduction importante de la quantité de maladie et/ou d’en réduire les symptômes.

En cas de tumeur métastatique bien différenciée métastatique évolutive, les traitements par voie générale (traitements systémiques) sont privilégiés comme les analogues de la somatostatine en injection, l’everolimus et le sunitinib par voie orale, la radiothérapie interne vectorisée, par perfusion et la chimiothérapie par perfusion ou voie orale. La prescription des différents traitements dépend de l’origine primitive de la tumeur neuroendocrine. Le but de ces traitements est de ralentir l’évolution de la maladie avec des périodes de traitement actif et des périodes de pause thérapeutique.

Dans les tumeurs les plus agressives de type carcinome neuroendocrine, le traitement, et en particulier la chimiothérapie, est urgent. Il a pour but de faire diminuer la maladie le plus rapidement possible afin de stopper sa progression très rapide. En cas de forme localisée, cette chimiothérapie s’associe souvent à la radiothérapie. Un traitement local chirurgical peut, rarement, se discuter. En cas de forme métastatique, la chimiothérapie reste le principal traitement. L’agressivité de cette forme de maladie nécessite une surveillance étroite en raison des rechutes.

Lors du diagnostic d’une tumeur neuroendocrine et comme cela est le cas le plus souvent en cancérologie, la proposition thérapeutique est d’abord discutée en réunion de concertation pluridisciplinaire (RCP). Dans la mesure où les tumeurs neuroendocrines sont des tumeurs rares, ce type de décision doit être prise dans des centres dont l’expertise dans la prise en charge des tumeurs neuroendocrines est reconnue et qui sont regroupés au sein d’un réseau spécifique national, le réseau ENDOCAN RENATEN. La multidisciplinarité est fondamentale dans la prise en charge thérapeutique des tumeurs neuroendocrines, car les traitements peuvent faire appel à toutes les facettes de la cancérologie allant de la chirurgie aux traitements
médicamenteux, en passant par des traitements locaux de type chimio-embolisation réalisés par les radiologues interventionnels ou la radiothérapie externe, mais également l’injection d’une molécule radioactive (radiothérapie interne vectorisée).
Par ailleurs compte tenu du caractère souvent relativement lent de la progression de la maladie, il est absolument indispensable de oir des périodes de pause entre les différents traitements, voire d’attendre avant de débuter un nouveau traitement même en cas de progression de la maladie. Il faut aussi que la RCP évalue les effets
secondaires potentiels en fonction de l’effet attendu du traitement (ce que les médecins appellent le ratio efficacité/toxicité ou la balance bénéfice/risques). Ceci est destiné à éviter des traitements agressifs pour une maladie très lentement évolutive et permet de tenir compte de différents facteurs dont l’âge des patients. Il est
également fondamental que le(a) patient(e) soit partie prenante dans les décisions thérapeutiques. Les missions du réseau ENDOCAN RENATEN (voir question 42)
consistent non seulement à traiter de manière homogène ces patients sur l’ensemble du territoire, mais aussi à faire progresser la recherche, l’éducation et l’enseignement.

De nombreuses tumeurs neuroendocrines de bas grade et petite taille sans extension en profondeur dans la paroi, peuvent être traitées par endoscopie seule. Cela est particulièrement vrai pour les petites tumeurs neuroendocrines, bien différenciées, situées au niveau du rectum ou au niveau de l’estomac, lorsqu’il est estimé en
Réunion de Concertation Pluridisciplinaire (RCP) que leur pronostic est excellent.

Un endoscope est un appareil qui comporte une mini-caméra à l’extrémité d’un tube qui mesure plus d’un mètre de longueur. Introduit dans le tube digestif par la bouche (endoscopie haute), ou par l’anus (coloscopie), l’endoscope permet de visualiser
l’intérieur du tube digestif. Les petites tumeurs neuroendocrines se manifestent souvent par une petite surélévation au niveau de la paroi qui permet de les reconnaître.

Le gastroentérologue a la possibilité de procéder à des prélèvements qui permettront l’analyse du type de tissu, de réaliser une échoendoscopie (à l’aide d’un appareil qui comporte une petite sonde émettrice d’ultrasons à son extrémité qui permet d’analyser l’extension en profondeur), voire de procéder dans le même temps à une résection de la tumeur afin de permettre son analyse complète. Si celle-ci a été retirée en totalité il n’est alors le plus souvent pas nécessaire de prévoir un autre type de traitement.

Dans le cas des tumeurs neuroendocrines gastriques infracentimétriques associées à la maladie de Biermer, une simple surveillance peut aussi être proposée.

L’échoendoscopie est un examen fait sous anesthésie générale qui permet au gastroentérologue de positionner une sonde d’échographie située à l’extrémité de son appareil afin de visualiser les différentes couches de la paroi du tube digestif. Il est ainsi possible de réaliser un examen très fin de la lésion en particulier en ce qui concerne son extension en profondeur. Cette évaluation permet de savoir si la lésion est accessible à un traitement uniquement par voie endoscopique.

Pour les tumeurs de petite taille situées à l’intérieur du pancréas, l’échoendoscopie les visualise et peut permettre dans certains cas sélectionnés de positionner au sein de la petite tumeur une sonde qui va émettre de la chaleur grâce à un générateur qui lui est raccordé et qui va alors détruire la petite tumeur neuroendocrine.

La chirurgie joue un rôle majeur dans le traitement des tumeurs neuroendocrines appendiculaires. Celles-ci sont le plus souvent de petite taille, diagnostiquées à l’occasion d’une appendicite car elles ont obstrué l’appendice et ont été responsables d’un abcès en amont de l’obstacle. Dans ces cas le chirurgien procède à l’ablation
de l’appendice en croyant avoir affaire à une simple appendicite. C’est l’analyse systématique de la pièce d’ablation de l’appendice qui permet alors le diagnostic.

Il s’agit le plus souvent de tumeurs de très petite taille (inférieures à 1 cm) qui vont être guéries par le simple geste d’ablation de l’appendice.

Au-delà d’une certaine taille (2 ou 3 cm), ou en présence de facteurs un peu plus inquiétants à l’examen microscopique, il est parfois nécessaire de procéder à une chirurgie complémentaire en enlevant une partie du côlon droit afin de s’assurer que les ganglions à proximité n’ont pas été infiltrés par la tumeur appendiculaire.

Cette décision doit faire l’objet d’une discussion en Réunion de Concertation Pluridisciplinaire spécialisée (RCP), chaque dossier devant vraiment être traité au cas par cas afin d’éviter au maximum des chirurgies complémentaires inutiles. Le pronostic de ces tumeurs est excellent.

Le traitement chirurgical d’une tumeur neuroendocrine de l’intestin grêle dépend de l’extension de la maladie. Si celle-ci est localisée à l’intestin grêle (ou petit intestin), souvent à proximité de la jonction avec le côlon, l’intervention consiste en l’ablation
de la zone malade associé à un curage ganglionnaire, c’est-à-dire le retrait de ganglions, qui peut comprendre une zone importante depuis la zone proche de la tumeur jusqu’à la racine de l’intestin. Ce curage ganglionnaire emporte les ganglions qui sont des structures présentes à l’état naturel dont le rôle est de retenir les éléments
comme les cellules tumorales.

Une fois envahis par ces cellules, ils grossissent et il est donc indispensable de les enlever avant que des cellules cancéreuses ne s’en échappent. Cette intervention se fait en milieu spécialisé. C’est l’extension du curage ganglionnaire et non pas la tumeur primitive qui décide de la longueur de l’intestin à retirer. Il est conseillé de mesurer l’intestin et de limiter au maximum la longueur d’intestin à retirer en laissant au moins 2 mètres d’intestin grêle pour éviter des troubles de l’absorption digestive séquellaires.

Les tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle peuvent à un stade plus avancé s’accompagner de métastases hépatiques (voir question 31).

En cas de tumeur neuroendocrine du pancréas, le traitement de la tumeur primitive dépend de sa position à l’intérieur du pancréas et de sa taille.

Si la tumeur est située au niveau de la partie droite ou tête du pancréas, l’intervention nécessite d’enlever en bloc cette partie du pancréas ainsi que le segment de tube digestif auquel elle adhère intimement et qui s’appelle le duodénum (partie de tube digestif faisant suite à l’estomac). Dans ces cas il sera nécessaire de couper la voie biliaire, et l’estomac. Il faut ensuite procéder à la reconstruction des circuits pancréatique, digestif et biliaire ; cette chirurgie s’appelle la duodéno-pancréatectomie céphalique.

Il s’agit d’une des interventions chirurgicales les plus lourdes en termes de suites opératoires. Il n’est en effet pas rare que sur l’une des sutures pratiquées une fuite apparaisse aboutissant à l’issue temporaire de liquide pancréatique à la peau par un l’orifice d’un trajet qui s’est constitué entre la tranche pancréatique et la peau (trajet de fistule).

Si la tumeur est située au niveau de la queue du pancréas, il faut enlever cette partie malade, avec parfois la rate en raison de l’ablation des vaisseaux de celle-ci nécessaire à la bonne réalisation du curage de l’ensemble des ganglions adjacents. Cette chirurgie s’appelle la pancréatectomie distale ou spléno-pancréatectomie. Cette intervention ne nécessitant pas de remise en continuité de circuit particulier comporte des suites opératoires souvent moins difficiles.

Dans certains cas, une chirurgie partielle du pancréas est réalisée (énucléation qui enlève uniquement la tumeur, pancréatectomie centrale), notamment en cas d’insulinome ou en cas de contexte héréditaire. Un curage ganglionnaire (l’ablation des ganglions adjacents) est systématiquement associé.

Le traitement des métastases hépatiques de tumeurs neuroendocrines est tout à fait identique au traitement des métastases de cancers colorectaux. Le plus souvent cette
intervention permet l’ablation des différentes zones maladescontenant des métastases. Elle peut être complétée par la destruction locale de certaines lésions profondes en insérant une aiguille dans laquelle on fait ensuite passer un courant qui augmente la température à l’extrémité de l’aiguille (courant de radiofréquence ou micro-ondes) qui permet de détruire ainsi la métastase. Ces techniques sont maîtrisées par les chirurgiens
spécialisés dans la chirurgie hépatique. L’objectif est soit d’enlever l’ensemble de la maladie visible sur les examens pré-opératoires, soit de réduire le volume tumoral hépatique et donc les symptômes liés à ce volume, mais aussi aux sécrétions hormonales associées.

Le traitement curatif des tumeurs neuroendocrines localisées est basé sur la chirurgie comprenant la chirurgie réglée standardisée de la tumeur primitive, mais aussi des ganglions situés à proximité de celle-ci. Il ne s’agit alors pas à proprement parler de métastases ganglionnaires, mais d’une extension de la tumeur aux ganglions de
voisinage qui ont rempli leur rôle de filtre.

Le curage ganglionnaire dans ces cas s’adapte au contexte héréditaire quand il existe. Le curage ganglionnaire standardisé est réalisé sur un territoire anatomique défini, dépendant de la localisation de la tumeur primitive et est validé par le nombre de ganglions analysés. Ainsi les chances maximales de guérison d’une tumeur neuroendocrine localisée sont obtenues en cas d’exérèse complète d’une tumeur de bas grade sans atteinte ganglionnaire ou avec un nombre limité de ganglions envahis.

Les métastases ganglionnaires d’une tumeur neuroendocrine correspondent à un envahissement de ganglions situés plus à distance de la tumeur primitive. Ces métastases sont parfois accessibles à un traitement chirurgical. C’est en particulier le cas lorsqu’il s’agit de ganglions situés en aval d’une tumeur de l’intestin grêle à proximité des vaisseaux. Il est important de pouvoir les enlever car dans certains cas la persistance de ces ganglions peut avoir des conséquences sur le flux sanguin en direction du tube digestif. Si ces ganglions ne sont pas trop volumineux, le chirurgien
procède simplement à leur ablation, ce qui permet de rétablir un flux sanguin correct. Ce geste permet également de libérer l’éventuelle compression exercée par cet amas ganglionnaire sur le tube digestif.

Les tumeurs neuroendocrines s’accompagnent souvent d’une carcinose péritonéale c’est-à-dire de dépôts de la maladie sur les enveloppes de l’intestin et/ou le versant intra-abdominal du diaphragme. Le traitement de ces localisations dépendra de leur
extension et des symptômes associés. Il peut comporter un geste chirurgical qui consiste simplement à enlever l’ensemble des lésions visibles et/ou à détruire les lésions qui siègent dans des zones où l’ablation tissulaire provoquerait un sacrifice trop important de tissu sain. Lorsque des résections d’intestin sont nécessaires, il convient de conserver une certaine longueur d’intestin grêle (environ la moitié de sa longueur, soit 2 mètres sur 4) afin de pouvoir assurer l’absorption satisfaisante des aliments.

Une chimioembolisation est un geste réalisé par les radiologues interventionnels. Elle consiste à injecter dans le foie un mélange de produits de chimiothérapie (des molécules qui peuvent être soit de l’adriamycine, soit de l’oxaliplatine, soit de la streptozocine) associées à un produit de contraste huileux qui s’appelle le lipiodol.

Les deux produits sont mélangés juste avant leur injection de façon à former une émulsion. Ce mélange est injecté dans une branche de l’artère hépatique qui vascularise les lésions métastatiques du foie. Après l’injection de ce mélange de chimiothérapie et de lipiodol, le flux sanguin est ralenti et les extrémités des petites branches de division de l’artère hépatique qui vont nourrir les métastases sont
bouchées par l’injection d’un produit supplémentaire (une forme de gélatine ou des microsphères). Ces traitements sont souvent ciblés sur une partie seulement des lésions afin d’éviter des complications post chimio embolisation trop importantes.

Dans certains cas on n’utilise pas de chimiothérapie mais uniquement l’embolisation qui consiste donc à occlure les petites branches terminales de l’artère hépatique qui vont nourrir les métastases.

Une radio-embolisation est un geste réalisé par les radiologues interventionnels qui vont se positionner au niveau de l’artère hépatique, à partir soit de l’artère fémorale, soit d’une artère du bras, et vont ensuite injecter dans le foie des produits qui sont radioactifs et qui vont donc localement provoquer une destruction de la maladie. Ce type de traitement n’est pas encore approuvé en France et reste exceptionnellement utilisé. Le principal intérêt de ce traitement est la bonne tolérance immédiate, le principal risque est la défaillance hépatique à long terme en cas d’utilisation « trop large » sur le foie.

En cas de tumeur neuroendocrine pancréatique évolutive non opérable il peut être proposé de la chimiothérapie.

Les chimiothérapies utilisées en première intention sont soit des molécules administrées par voie intraveineuse associant essentiellement le 5-fluorouracile (ou 5FU), la streptozocine, la dacarbazine ou alors des combinaisons orales en particulier la combinaison de capécitabine et de témozolomide.

Lors d’une consultation, le cancérologue explique en détail les modalités pratiques de l’administration des traitements et leur calendrier. Cette consultation permet aussi d’expliquer les toxicités potentielles.

On peut considérer que globalement les chimiothérapies utilisées dans les tumeurs neuroendocrines du pancréas ont un niveau de toxicité moyen (intensité 2 à 5 sur une échelle allant de 0 à 10 évaluant les toxicités), ce qui permet une tolérance correcte dans la plupart des cas. Notamment, ces chimiothérapies ne font pas perdre les cheveux et provoquent peu de troubles digestifs.

Les tumeurs neuroendocrines pancréatiques sont plus sensibles à la chimiothérapie que les tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle, raison pour laquelle ce type de traitement pourra être proposé. La chimiothérapie peut permettre de mettre au repos de manière prolongée la maladie, même après arrêt du traitement et peut apporter un bénéfice indiscutable, permettant aussi dans certains cas une intervention chirurgicale secondaire ou d’autres approches anti tumorales locorégionales. Après échec
de ces traitements dits de première ligne, d’autres molécules comme l’oxaliplatine peuvent être utilisées, le plus souvent en les associant au 5FU (protocole FOLFOX).

En cas de tumeur neuroendocrine du grêle, la chimiothérapie est reconnue comme peu efficace.

Le carcinome neuroendocrine est un carcinome très indifférencié avec un index de prolifération élevé. Dans ces maladies, la plupart du temps, la chimiothérapie est le seul traitement utilisable compte tenu de la diffusion de la maladie et de sa vitesse de croissance. La chimiothérapie la plus classique pour ce type de maladie associe l’étoposide (VP16) et un dérivé du platine (carboplatine ou cisplatine). En cas de contre-indication ou d’échec, l’irinotécan en combinaison avec le 5FU (protocole FOLFIRI) est utilisé. Le traitement est donc radicalement différent des formes bien différenciées de tumeurs neuroendocrines.

La radiothérapie interne vectorisée est un mode de traitement autorisé dans les tumeurs neuroendocrines de l’intestin grêle. Le principe de son utilisation repose sur l’expression par ces tumeurs de récepteurs de la somatostatine puis sur la destruction
espérée par un médicament radioactif (appelé médicament radiopharmaceutique) qui est conduit dans la tumeur grâce à une molécule « proche » de la somatostatine (appelée analogue de la somatostatine) qui s’y fixe.

L’utilisation de ce traitement nécessite donc de vérifier tout d’abord la présence de récepteurs à la somatostatine par une imagerie scintigraphique préalable qui s’appelle la TEP DOTATOC (voir question 22) qui vérifie qu’il existe une bonne fixation du traceur diagnostique radioactif, sur l’ensemble des sites tumoraux.

Si c’est le cas, on peut procéder à l’injection du médicament radio pharmaceutique, à 4 reprises espacées de 8 semaines ou plus. Pour réaliser la TEP DOTATOC, le produit injecté comporte un analogue de la somatostatine radiomarqué au Gallium qui permet de réaliser une imagerie diagnostique. Pour réaliser le traitement, le médicament radiopharmaceutique injecté comporte un analogue de la somatostatine radiomarqué au Lutétium qui est destiné à tuer les cellules tumorales grâce à l’émission d’un rayonnement bêta toxique pour la cellule. Cette molécule radioactive va entraîner une destruction dans un périmètre limité au niveau du site de fixation. Les résultats thérapeutiques dépendent donc de la qualité de la fixation du médicament en termes d’intensité et d’homogénéité.

Ce type de traitement se fait dans des services spécialisés de médecine nucléaire et est prescrit par des médecins nucléaires que le patient voit donc en consultation et auprès desquels il peut obtenir toutes les explications nécessaires, notamment en terme de radioprotection.

Deux thérapies ciblées ont obtenu à ce jour une autorisation de mise sur le marché dans le traitement des tumeurs neuroendocrines pancréatiques. Il s’agit de l’évérolimus et du sunitinib. Ces produits ne sont pas de la chimiothérapie mais ne sont pas dénués de toxicité.

En ce qui concerne l’évérolimus, la toxicité principale est la survenue en début de traitement d’une irritation de la bouche parfois importante nécessitant des bains de bouche fréquents. Après un certain temps d’utilisation l’évérolimus peut provoquer des troubles métaboliques avec augmentation de la glycémie, du cholestérol et des triglycérides sanguins puis des atteintes pulmonaires qui nécessitent souvent l’arrêt du traitement.

Le sunitinib agit de manière différente en ayant une composante dite anti-angiogénique, c’est-à-dire d’arrêt de la production de vaisseaux destinés à nourrir la tumeur. Il peut donner des troubles thyroïdiens avec une baisse de production des hormones, ainsi que des troubles cardiovasculaires, notamment une hypertension artérielle, ce qui nécessite des contrôles réguliers et un traitement précoce. Ce médicament entraine également une décoloration des poils et cheveux ainsi qu’une pigmentation un peu jaunâtre de la peau. Ces deux traitements sont également responsables de diarrhée et de fatigue.

En cas de tumeur neuroendocrine du grêle seul l’everolimus a été démontré efficace et peut être utilisé.

Un analogue de la somatostatine est une molécule proche d’une hormone produite par notre organisme, la somatostatine dont l’action consiste à bloquer la sécrétion des différents organes du tube digestif et des glandes digestives. Il existe deux molécules
commercialisées qui ont une forme retard qui permet de ne les administrer que toutes les 4 semaines par injection intramusculaire, l’octréotide et le lanréotide. En plus de cet effet sur les sécrétions, il a été montré que ces médicaments étaient capables de bloquer la croissance des tumeurs neuroendocrines. Les analogues de la
somatostatine sont des médicaments qui sont utilisés très souvent en première intention.

Ces traitements sont en général très bien supportés. Ils peuvent donner quelques douleurs aux points d’injection et des douleurs abdominales, notamment en début de traitement de type spasmes abdominaux, à traiter par des antalgiques. Ils peuvent aussi diminuer la production des sucs pancréatiques qui contiennent des
enzymes qui permettent l’absorption des graisses et de certaines vitamines. Cette toxicité est responsable de diarrhée graisseuse et doit être traitée par la prise orale au milieu de chacun des trois repas d’enzymes pancréatiques sous la forme de gélules. Le déficit vitaminique doit également être recherché et compensé. Enfin, ce traitement peut être responsable de la formation de cailloux (ou calculs) dans la vésicule biliaire qui peuvent faire l’objet d’une chirurgie de la vésicule biliaire préventive ou curative.